東大、‘フェロモン’を高感度で認識する脳のなぞを解明

光で匂いを感じる昆虫をつくりだす！
‘フェロモン’を高感度で認識する脳のなぞを解明

１．発表者：
　神崎亮平（東京大学先端科学技術研究センター・教授）
　田渕理史（東京大学大学院工学研究科先端学際工学専攻・大学院生、当時）
　櫻井健志（東京大学先端科学技術研究センター・特任助教）

２．発表のポイント：
　◆オスのカイコガは、性フェロモンの刺激が微弱なときは、時間的に異なる刺激を脳内で統合することで性フェロモンへの感度を向上させ、メスを探すフェロモン源探索行動を起こすことを発見した。
　◆光で性フェロモンを感じる遺伝子組換えカイコガを作出し、光によってあたかもフェロモン刺激を与えたかのようにカイコガを制御できる画期的な手法を確立。性フェロモンの高感度性の新たなしくみを明らかにした。
　◆本手法を用いることで、性フェロモンをはじめとする匂いの脳における情報処理の新たな知見が得られ、嗅覚情報処理に関する脳研究が加速すると期待される。

３．発表概要：
　ガ類昆虫のオスは同種のメスの放出するごく微量の性フェロモン（注１）を検出して、配偶相手であるメスを見つけだすことができます（以下、フェロモン源探索行動（注２））。ごく微量の性フェロモンは、オスの触角にあるフェロモン受容細胞で受容されるため、その高感度性に関する研究は多くなされてきました。しかし、少数のフェロモン分子を受容したフェロモン受容細胞が微弱な神経活動を起こし、その結果、オスのフェロモン源探索行動が起こるまでの脳内のしくみはよくわかっていませんでした。

　東京大学先端科学技術研究センターの神崎亮平教授らは農業生物資源研究所（つくば市）、筑波大学（同）と共同で、フェロモン受容細胞の活動を光刺激によって高い時間分解能で制御できる遺伝子組換えカイコガを作出し、微弱な刺激によって生じるフェロモン受容細胞の神経活動は、嗅覚一次中枢である触角葉（注３）の投射神経で一定の時間枠で統合されて、フェロモン源探索行動の発現を促進することを明らかにしました。

　本研究の成果は、生物の中でも突出した匂い検出能力をもつガ類の性フェロモンの高感度性の新たなしくみを解明したのみならず、光を利用したフェロモン研究の方法論を確立したものです。今後この手法を利用することで、これまで明らかにすることができなかったフェロモン情報処理の新たな知見が得られると期待されます。さらに、匂いが空中に不連続に分布するという物理的、時間的な情報を生物がいかに利用しているか、また、進化の過程の中で、自然との相互作用によりいかに匂いの高感度性を獲得したかを解き明かすうえでも貴重な研究です。

４．発表内容：
　ガ類昆虫のオスは同種のメスの放出するごく微量の性フェロモンを検出し、配偶相手であるメスを探索する行動（フェロモン源探索行動）を起こします（図１）。ガ類オスのフェロモンに対する感度は、生物の嗅覚の中でも突出しており、たとえば性フェロモン研究のモデル昆虫であるカイコガは、わずか１７０分子のフェロモンを触角で検出すると、フェロモン源探索行動を起こすと理論的に考えられています。これまでに、オスの触角にあるフェロモン受容細胞の高感度性に関する研究は多くなされてきました。しかし、少数のフェロモン分子を受容したフェロモン受容細胞が微弱な神経活動を起こし、その結果、オスのフェロモン源探索行動が起こるまでの脳内のしくみはよくわかっていませんでした。

　フェロモン受容細胞で受容されたフェロモンの情報は電気信号に変換され、触角葉と呼ばれる嗅覚情報処理中枢の投射神経に伝達されます。同じ濃度のフェロモン刺激に対する神経応答を比較した先行研究では、フェロモン受容細胞と投射神経の間で信号の増幅が起こっていると示唆されており、この増幅は、多数の受容細胞が少数の投射神経に収束することに起因すると考えられていました。しかし上述のように、フェロモン源探索行動を引き起こすために最低限必要な性フェロモン濃度（行動の閾値）に近い濃度では、活動する受容細胞の数は少数であることから、ごく微量のフェロモンに対する応答は、先行研究で示唆されたしくみでは説明がつきません。

　匂いのように空気を媒介して伝わる性フェロモンは、空気中でフィラメント状に離散的に分布しており、一つのフィラメントは１００ミリ秒前後であると報告されています。さらに、一つのフィラメント中では１０－２０ミリ秒の性フェロモンの“バースト（濃度の変動）”があることが報告されています。そこで、東京大学先端科学技術研究センターの神崎亮平教授らと、農業生物資源研究所、筑波大学の研究グループは、性フェロモンの濃度変動に起因する時間的に同時でない受容細胞の神経応答が脳内で時間的に統合されることで、行動閾値付近の高感度性が生成されているという仮説を立てました。

　この仮説を検証するためには、ミリ秒単位でフェロモン受容細胞の神経活動を正確に制御することが必要です。そのため、研究グループは光照射により神経活動を高い時間分解能で制御するための分子ツール、青色光感受性の陽イオンチャネルchannelrhodopsin－２（注４）（以下ChR２）をフェロモン受容細胞だけで発現する遺伝子組換えカイコガを作出し、光によってあたかもフェロモン刺激を与えたかのような実験環境（系）を構築しました（図２）。

　この系を用いて、カイコガのオスが時間的に同時でない受容細胞の活動を統合するしくみをもつか調べました。１回の刺激ではフェロモン源探索行動がほとんど起こらない条件に設定したパルス状の光刺激（以下“弱い光刺激”）を、さまざまな時間間隔で２回与えたときの行動および神経活動の解析を行ったところ、パルス間間隔が８０ミリ秒以内のときにフェロモン源探索行動を示す率（行動の発現率）および投射神経の神経活動が増加することがわかりました（図３、４）。この結果から、カイコガには８０ミリ秒の時間枠内の受容細胞の活動を触角葉の投射神経で時間的に統合し、効率的にフェロモン源探索行動を起こすしくみが備わっていることが明らかになりました。ここで明らかにされた時間的統合の時間枠は、自然条件下での単一の匂いのフィラメントの時間枠とほぼ一致します。このことから、このしくみは一つのフィラメント内のバーストによって起こる受容細胞の活動を統合することでフェロモン源探索行動の発現の感度を向上させるしくみであると考えられます。興味深いことに、このような投射神経の活動の増加は、１回の刺激でほとんどの個体が行動を示す光刺激（以下、“強い光刺激”）のときにはみられませんでした（図４）。この結果から、刺激が微弱なときは時間的統合を行い性フェロモンへの感度を向上させる一方で、刺激が十分に強いときには時間的統合を行わず性フェロモン分布の情報をより高精度に取得するという、状況に依存して柔軟に情報を処理していることが示唆されました。

　研究グループはさらに、このような刺激の強さに応じた時間的統合の違いが生じるしくみを薬理学的な手法により明らかにしました。投射神経の活動パターンの形成に重要な役割を果たす触角葉では、局所介在神経から抑制性神経伝達物質であるGABAが放出されます。触角葉におけるGABAの時間的統合における役割を調べた結果、GABA阻害剤の存在下では“弱い光刺激”のときだけでなく、“強い光刺激”に対しても時間的統合が見られました。この結果から、（１）時間的統合は投射神経の内在的な性質であること、（２）強い入力の時には受容細胞の活動が局所介在神経の活動を誘導し、それにより放出されたGABAが投射神経もしくは受容細胞を抑制することで時間的統合が起こらなくなるという巧妙なしくみがあることが示唆されました。GABAの詳細な作用機構は明確ではなく、今後の研究が待たれます。

　本研究は、光遺伝学的手法（注５）を使った新しい嗅覚研究の方法論を確立することに成功しました。また、匂いが空中に不連続に分布するという物理的、時間的な情報を生物がいかに利用しているかを具体的に示した研究でもあります。フェロモンに限らず嗅覚系の研究を行うのはこれまで困難でした。その原因の一つに刺激として用いる匂いの制御が非常に難しく、精密な実験を行えなかったためです。今後、本研究で確立した新しい嗅覚研究の方法論を利用することで、これまで明らかにすることができなかったフェロモンや匂い情報処理の新たな知見が得られることが期待されます。

５．発表雑誌：
　・雑誌名　　　　　　　　：「Proceedings　of　the　National　Academy　of　Sciences　of　the　United　States　of　America」
　・論文タイトル　　　　　：Pheromone　responsiveness　threshold　depends　on　temporal　integration　by　antennal　lobe　projection　neurons
　・著者　　　　　　　　　　：Masashi　Tabuchi，Takeshi　Sakurai，Hidefumi　Mitsuno，Shigehiro　Namiki，Ryo　Minegishi，Takahiro　Shiotsuki，Keiro　Uchino，Hideki　Sezutsu，Toshiki　Tamura，Stephan　Shuichi　Haupt，Kei　Nakatani，and　Ryohei　Kanzaki
　・DOI番号　　　　　　　：DOI：１０．１０７３／pnas．１３１３７０７１１０
　・アブストラクトURL　：http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1313707110

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