京大、時差ボケしないマウスの開発に成功

時差ボケしないマウスの開発に成功－シフトワーカーの時差症候群治療薬の開発に期待－

　岡村均　薬学研究科教授、山口賀章　同助教らを中心としたグループは、時差ボケが起こるまったく新しい仕組みを解明しました。この結果は、海外旅行にともなう時差だけでなく、睡眠障害や生活習慣病といったシフトワーカーの病態の新たな治療薬の開発につながるものとして期待されます。

　本研究成果が、米国科学誌「Science」（日本時間２０１３年１０月４日）に掲載されます。

＜背景＞
　海外旅行は楽しいものですが、時差ボケは悩みの種です。なぜ、夜間に眠れず、昼間に眠くなるのでしょうか？これは、私たちの身体の中に、時間を正確に刻み続ける時計（体内時計、概日時計）が存在しているためです。地球上の生命体は何億年もかけて、約２４時間のリズムを刻む概日時計システムを確立しました。特に夜行性の哺乳類になると、この概日時計システムが高度に発達します。夜でも刻み続ける身体の中の時計により時間を予測し、朝を予測し、心置きなく夜に活動していたのです。昼行性であるヒトも祖先をたどれば結局は夜行性の哺乳類ですので、この強力な時計を持っています。この強く安定した体内時計がかえって仇となり、海外旅行中にはすぐには現地時間に馴染めず、時差ボケになるのです。しかしながら、時差のメカニズムはこれまで不明でした。本研究において、私たちは、強力な時間を作り出す脳の視交叉上核の時間生物学研究から、時差症状を示さないマウスの開発に成功しました。

＜研究手法・成果＞
　視交叉上核の約半数の神経細胞は、アルギニンバゾプレッシン（AVP）を発現しています。また、この数千にもおよぶ巨大なAVP神経細胞群は、AVP受容体であるV１aおよびV１b受容体も発現し、お互いの細胞間で視交叉上核内の局所神経ネットワークを形成しています。しかしながら、この神経回路の機能はながらく不明でした。本グループは、V１aとV１b受容体をともに欠損したダブルノックアウトマウス（時差消失マウス）では、明暗環境を変化させたときに生じる行動リズムの時差が完全に消失することを発見しました。マウスを飼育する明暗環境を８時間早めて時差を起こすと、正常マウスでは新しい明暗環境に順応するのに１０日間程度を要しますが、時差消失マウスでは、瞬時に順応しました（図１）。また、視交叉上核では概日リズムが時計遺伝子のリズミックな遺伝子発現で作られるのですが、この時計遺伝子の発現リズムも、時差を起こした後、正常マウスでは８日後に回復しましたが、時差消失マウスでは３日後と非常に素早く回復しました（図２）。末梢臓器である肝臓や腎臓の時計遺伝子の発現リズムや体温のリズムも、時差消失マウスは正常マウスよりも早く回復しました。

　※図１・２は、添付の関連資料を参照

　では、なぜ時差消失マウスは、時差を起こした後に、このように素早く順応できるのでしょうか？視交叉上核の切片培養を用いた研究から、本グループは、AVPのV１aとV１b受容体を介する視交叉上核のAVP細胞間の局所神経回路が、安定した概日時計システムの維持に寄与しているものと考えています。すなわち、この神経回路のおかげで、正常マウスは外界の明暗環境の変化に左右されず、自身の体内時計を正確に刻み続けることができるのです。体内時計を動かすことの出来る最大の力は眼から入る光です。夜でも、満月や山火事や雷鳴など不意の明るさでもって、夜が明けて昼になったと誤認して、すぐ狂ってしまうような脆弱な体内時計では、生存競争を勝ち抜けなかったのでしょう。強力な体内時計は、夜行性となることで生き延びてきた哺乳類にとっては、重要な鍵だったのです。

　このように、生物は何億年もかけて自律した体内時計システムを確立し、それが強力で安定したリズムを刻む視交叉上核を持つ哺乳類で頂点に達したのですが、ジェット機旅行が実用化された現代では、その安定性が逆に仇となって、時差の原因となっているようです。すなわち、頑固な体内時計は容易に現地時間には馴染めません。とはいえ、今後もますます海外旅行は増えていくことでしょう。また、海外旅行をしなくとも、グローバル経済は交替制勤務や長時間労働が当たり前になってきました。すなわち、時差勤務を避けることができないシフトワーカーも増加の一途を辿っています。また夜のテレビやゲームなど娯楽で睡眠時間がイレギュラーな人も多くなってきました。このように、時差は本当に身近で日常になっているのですが、こういう生活が長く続くと、健康障害になる可能性が上がります。事実、シフトワーカーの生活習慣病（高血圧、メタボリック症候群、癌など）の増加が言われています。

　私たちは、V１aとV１b受容体を障害させたマウスの結果から、この受容体機能を一時的に薬でブロックしたら、時差が改善するのではないか、と考えました。そこで、V１aとV１b受容体の拮抗薬を、正常マウスの視交叉上核に直接投与したところ、時差を著明に軽減させることに成功しました（図３）。

　※図３は、添付の関連資料を参照

＜今後の予定＞
　今回、リズムセンターである視交叉上核がなぜ強力なリズムを形成するのか、その秘密の一つに視交叉上核の主要細胞であるAVPニューロン相互の神経間伝達があることを明らかにしました。この細胞間連絡を阻害すると、環境の明暗周期の変動にきわめて脆弱となり、体内時計が容易に環境の明暗周期に同調することがわかったのです。環境の明暗周期に容易に同調するとは、時差ボケしないということです。逆説的ですが、V１aとV１bを消失した方が、時差が軽くなるのです。今回はマウスの実験ですが、ヒトにも視交叉上核はあり、またその中のAVPニューロン系は主要ニューロン系として存在しますので、同様の機構がヒトにもあることが想定されます。

　V１aV１bアンタゴニストの適用による時差の軽減は、この視交叉上核のニューロン相互の神経伝達をターゲットにした全く新しい創薬です。視交叉上核をターゲットにしたこの結果は、海外旅行にともなう時差だけでなく、睡眠障害や生活習慣病といったシフトワーカーの病態の新たな治療薬の開発につながるものとして期待されます。今後、引き続き、詳細な時差の分子・細胞メカニズムをシステムレベルで解明し、より時差軽減効果のある化合物を開発したいと考えています。

　本研究は、主として文部科学省科学研究費　特別推進研究「分子時計による体内リズムの統合機構の解明」、新学術領域「脳内環境（高橋良輔領域代表）」の科学研究費補助金によって行われました。

［DOI］http://dx.doi.org/10.1126/science.1238599

　Yoshiaki　Yamaguchi，Toru　Suzuki，Yasutaka　Mizoro，Hiroshi　Kori，Kazuki　Okada，Yulin　Chen，Jean－Michel　Fustin，Fumiyoshi　Yamazaki，Naoki　Mizuguchi，Jing　Zhang，Xin　Dong，Gozoh　Tsujimoto，Yasushi　Okuno，Masao　Doi，and　Hitoshi　Okamura．
　Mice　Genetically　Deficient　in　Vasopressin　V１a　and　V１b　Receptors　Are　Resistant　to　Jet　Lag．
　Science，vol．３４２　no．６１５４　pp．８５－９０．４　October　２０１３

　・京都新聞（１０月４日２５面）、産経新聞（１０月４日１面）、日刊工業新聞（１０月４日１７面）、日本経済新聞（１０月４日４２面）および毎日新聞（１０月４日２４面）に掲載されました。

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