2013/09/17 Category : 未選択 理化学研究所、中枢神経系の障害「ジストニア」の従来説とは異なる病態モデルを発見 難治性障害「ジストニア」の発症メカニズムに新たな知見 －IP３受容体が小脳と脳幹で機能しないと全身性ジストニアを発症－ ＜ポイント＞ ・ジストニアが大脳基底核の異常活動で起こるという従来説と異なる病態モデルを発見 ・小脳の出力神経細胞「プルキンエ細胞」がジストニア発症の鍵をにぎる ・神経系の難病であるジストニアの新たな治療法開発に道 ＜要旨＞ 理化学研究所（理研、野依良治理事長）は、細胞内のカルシウム濃度を調節するカルシウムチャネル「イノシトール三リン酸（IP３）受容体［１］」が小脳［２］と脳幹［３］で機能しなくなると、中枢神経系の難治性障害「全身性ジストニア」を発症することを明らかにしました。これは、理研脳科学総合研究センター（利根川進センター長）発生神経生物研究チームの御子柴克彦チームリーダー、久恒智博研究員と、シナプス分子機構研究チームの宮本浩行客員研究員（科学技術振興機構さきがけ研究員）らの共同研究グループによる研究成果です。 ジストニアは、持続的な筋収縮が不随意に起き、全身あるいは身体の一部の捻転、硬直、反復運動を生じる中枢神経系の難治性障害です。病態の多様さから、神経回路レベルでの詳細な発症メカニズムは、まだ明らかにされていません。従来、運動の制御に関わる大脳基底核［４］の異常活動が、ジストニア発症に関わると考えられてきましたが、最近の研究により小脳の異常活動もジストニア発症に関わることが明らかになってきました。しかし、小脳の神経活動がジストニア発症にどのように関わるのかは、未解明のままでした。 共同研究グループは、神経回路の情報伝達に重要な役割を持つIP３受容体に着目し、小脳と脳幹だけでIP３受容体の働きを抑制したマウスを作製しました。その結果、下オリーブ核［５］から伸びる登上線維からのプルキンエ細胞［６］への情報の入力と思われる特徴的な神経活動パターンの増加が、ジストニアによる硬直と密接に関係することなどが分かりました。さらに、ジストニアは、大脳基底核を含まない神経回路で起こることも示し、従来説とは異なるメカニズムを突き止めました。これらの成果を発展させることで、ジストニアの新しい治療法開発につながると期待できます。 本研究成果は、科学雑誌『Frontiers in Neural Circuits』のオンライン版に近日中に掲載されます。 ＜背景＞ 運動障害、認知症、アルツハイマー病といった脳に関わるさまざまな病気は、情報が脳神経回路上を正しく伝達されない時に発症すると考えられています。この脳神経回路の情報伝達に欠かせない要素の１つが、神経細胞内にあるカルシウムです。カルシウムは、細胞内の情報伝達物質として非常に重要な働きをしています。しかし、過剰なカルシウムは細胞にとって有害となるため、細胞内カルシウムの濃度を適切に調節することが大切です。この濃度調節に重要な役割を果たす分子の１つが、イノシトール三リン酸（IP３）受容体です。IP３受容体は、細胞内に存在するカルシウム貯蔵庫である小胞体の膜上にあるイオンチャネルです。イオンチャネルとは、特定のイオンを透過させる膜タンパク質で、IP３受容体は細胞外からの情報に応じて小胞体から適切な量のカルシウムを細胞内に放出し、濃度を調節しています。IP３受容体には３種類のタイプがあり、タイプ１型のIP３受容体「IP３R１」は脳のさまざまな神経細胞に非常に多く存在しています。 これまでに研究グループは、IP３R１を全身で欠損させたマウス（IP３R１欠損マウス）が、捻転や硬直・後弓反張［７］など、てんかんに似た発作を起こすことを明らかにしてきました。しかし、IP３R１欠損マウスに見られるてんかんに似た発作が、脳のどの領域の神経活動の異常により生じるのか、その発症メカニズムは明らかにされていませんでした。 一方、中枢神経系の難治性障害であるジストニアは、病態の様子から運動の制御に関わる大脳基底核の異常活動が発症に関わると考えられてきましたが、未だ発症メカニズムについて不明のままでした。 ＜研究手法と成果＞ 研究グループはIP３R１欠損マウスに見られるてんかんに似た発作を起こす脳部位や神経回路を特定するために、〔１〕海馬／大脳皮質だけでIP３R１を欠損させたマウス（海馬／大脳皮質KOマウス）、〔２〕大脳基底核の主要な構成要素である線条体［８］だけでIP３R１を欠損させたマウス（線条体KOマウス）、〔３〕小脳／脳幹だけでIP３R１を欠損させたマウス（小脳／脳幹KOマウス）を作製し、観察しました。その結果、〔３〕の小脳／脳幹KOマウスだけがIP３R１欠損マウスと同様に、てんかんに似た発作を起こしました。〔１〕の海馬／大脳皮質KOマウスと〔２〕の線条体KOマウスには明らかな運動障害はみられず、正常でした（図１、２）。 次に共同研究グループは、神経活動の指標となる遺伝子群「cfos mRNA［９］」の量を調べました。cfos mRNAの量が増えるとその領域の神経活動が増えていることを示します。小脳／脳幹KOマウスの脳切片を作製し、cfos mRNAの量を調べた結果、小脳に存在するプルキンエ細胞でcfos mRNAが過剰に増えていることが分りました（図３）。一方、てんかん発症に関連すると考えられている海馬や大脳皮質の領域では、正常マウスと比較してcfos mRNAの量には大きな違いはありませんでした。また、IP３R１欠損マウスと小脳／脳幹KOマウスの大脳皮質の神経活動を調べるために脳波を観察した結果、発作の発症時の脳波に異常は認められませんでした。共同研究グループはこれらの結果とIP３R１欠損マウスに現われる捻転、硬直、後弓反張を踏まえ、「IP３R１欠損マウスに見られる症状はジストニアの病態と同じであり、ジストニアの発症メカニズムには小脳プルキンエ細胞の異常活動が関わるのではないか」という仮説を立てました。 共同研究グループは仮説を検証するために、小脳／脳幹KOマウスのプルキンエ細胞の神経活動に、どのような異常が生じているのかを調べました。具体的には、自由な行動をしている時の小脳／脳幹KOマウスのプルキンエ細胞の神経活動パターンを記録しました。その結果、下オリーブ核から伸びる登上線維からのプルキンエ細胞への情報の入力と思われる特徴的な神経活動パターンの増加が、ジストニアによる硬直と密接に関係することを発見しました（図１、４）。 次に共同研究グループは、プルキンエ細胞の異常活動が小脳／脳幹KOマウスのジストニアを発症させているかどうかを調べました。プルキンエ細胞を持たない「Lurcherマウス」と交配させることで、プルキンエ細胞を無くした小脳／脳幹KOマウスを用いて検証しました。その結果、小脳／脳幹KOマウスのジストニアの症状が消失することが分かりました（図５）。このことから、プルキンエ細胞がジストニア発症に深く関わることが明らかになりました。 さらにジストニア発症に下オリーブ核から登上線維を介したプルキンエ細胞への情報の入力異常が関係するかどうかを検証しました。そのために、小脳／脳幹KOマウスの下オリーブ核に局所麻酔薬であるリドカインを投与しました。その結果、ジストニアの症状が緩和されました。一方、小脳／脳幹KOマウスの線条体のcFosタンパク質の発現や神経活動に明らかな異常は見つからず、また線条体へのリドカインの投与ではジストニアの症状は緩和されませんでした（図６）。 これらの結果から共同研究グループは、小脳と脳幹に発現するIP３R１を欠損させると、オリーブ核を介したプルキンエ細胞への情報の入力が異常になり、ジストニアを発症すると結論付けました（図７）。従来、大脳基底核の主要な構成要素である線条体を介した神経活動の異常が、ジストニア発症に関わると考えられてきましたが、今回の成果により従来説とは異なる発症メカニズムが明らかとなりました。 ＜今後の期待＞ 特定難病疾患である脊髄小脳変性症［１０］「SCA１５／１６」の原因遺伝子として、IP３R１が２００４年に同定されました。これまでSCA１５／１６の患者は小脳失調だけを生じることが報告されてきましたが、最近になってSCA１５／１６の患者に不随意運動が生じることも報告され始めています。今後、研究を発展させることで、共同研究グループが明らかにしたIP３R１欠損マウスのジストニア発症とSCA１５／１６患者の不随意運動との関係が明らかになります。また、小脳／脳幹だけでIP３R１を欠損させると下オリーブ核から伸びる登上線維からのプルキンエ細胞への情報の入力がなぜ異常になるのか、その活性化メカニズムの解明が期待できます。 「小脳から出力された異常情報が大脳からの随意信号の情報とどのように交わりジストニアの症状を起こすか」を明らかにしていくことが、新たなジストニアの治療法の確立につながると考えています。 ＜原論文情報＞ ・Chihiro Hisatsune， Hiroyuki Miyamoto， Moritoshi Hirono， Naohide Yamaguchi， Takeyuki Sugawara， Naoko Ogawa， Etsuko Ebisui， Toshio Ohshima， Masahisa Yamada， Takao K． Hensch， Mitsuharu Hattori， and Katsuhiko Mikoshiba．"IP３R１ deficiency in the cerebellum／brainstem causes basal ganglia－independent dystonia by triggering tonic Purkinje cell firings in mice" Frontiers in Neural Circuits ２０１３ ＜発表者＞ 独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター 発生神経生物研究チーム チームリーダー 御子柴 克彦（みこしば かつひこ） 研究員 久恒 智博（ひさつね ちひろ） PR Comment0 Comment Comment Form お名前name タイトルtitle メールアドレスmail address URLurl コメントcomment パスワードpassword
