エーザイ、「アリセプト」にレビー小体型認知症に関する効能・効果を追加申請

型認知症治療剤「アリセプト(R)」
日本でレビー小体型認知症に関する効能・効果を追加申請

　エーザイ株式会社（本社：東京都、社長：内藤晴夫）は、本日、日本においてアルツハイマー型認知症治療剤「アリセプト(R)」（一般名：ドネペジル塩酸塩）について、新たにレビー小体型認知症に関する効能・効果の追加申請を行いました。

　レビー小体型認知症は、日本では、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症と並んで３大認知症に位置づけられ、進行性の認知機能障害に加えて、パーキンソニズムと、幻視など特有の精神症状を示します。レビー小体型認知症の効能を有する薬剤はまだ存在しませんが、国内の主要治療ガイドラインにおいてレビー小体型認知症の治療に、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用が推奨されています。

　当社は、日本人のレビー小体型認知症患者様を対象として実施した臨床第II相試験（４３１試験）において、実薬投与群がプラセボ投与群に対して認知機能障害、精神症状・行動障害、全般臨床症状に関する有効性評価項目について有意な改善を示すことを確認したことから、臨床第III相試験（３４１試験）を実施してきました。３４１試験では、認知機能障害および精神症状・行動障害を主要評価項目として１２週間投与におけるプラセボに対する優越性を検証するとともに、長期（５２週間）投与の安全性および有効性を検討しました。その結果、認知機能障害について、１２週間投与の最終評価時において、プラセボ投与群に比べて有意な改善効果を確認しました。また、認知機能を５２週間にわたり投与開始時の水準よりも高いレベルに維持することが示されました。精神症状・行動障害については、実薬投与群とともにプラセボ投与群でも改善がみられ、１２週間投与最終評価時においては、両群に有意差は認められませんでした。これらの試験において確認されたドネペジルの安全性プロファイルは、これまで確認されているものと同様であり、想定外の新たな有害事象は発生しませんでした。

　日本におけるレビー小体型認知症の患者数は２０万人以上と推定されており、その数は高齢化にともない増加する傾向にあることから、医療現場における新たな治療法のニーズが高まっています。当社は「アリセプト(R)」の創製者として、日本の認知症の患者様の現実を見つめ、患者様とそのご家族や介護者の皆様のさらなるQOL（クオリティ・オブ・ライフ）の向上に貢献すべく取り組んでまいります。

以上

＜参考資料＞

　１．レビー小体型認知症について
　　レビー小体型認知症は、病理学的には大脳と脳幹の神経細胞脱落とレビー小体の多数の出現を特徴とする変性性認知症です。神経化学的には、アルツハイマー型認知症（AD）と同様に脳内コリン作動性神経障害を特徴としており、その程度はADより強いといわれております。必須症状の進行性の認知機能障害に加えて、精神症状・行動障害、運動障害、自律神経障害が発現します。中でも認知機能変動、幻視、特発性パーキンソニズムが中核症状であり、高頻度に発現します。日本においては、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症と並んで３大認知症と位置づけられ、患者数は厚生労働省研究班の報告などをもとに、少なくとも約２０万人と推定しておりますが、老年期認知症の１０～２０数％を占めるという報告もあり、さらに多くの患者様が罹患している可能性があります。国内の主要治療ガイドラインにおいてレビー小体型認知症にともなう認知機能障害や精神症状・行動障害の治療に、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用が推奨されています。

　２．国内で実施した臨床試験結果について
　国内臨床第II相試験（４３１試験）は、レビー小体型認知症患者様１３９人を対象に、プラセボ対照二重盲検比較試験として、ドネペジル塩酸塩（以下、ドネペジル）の１２週間投与の有効性および安全性が検討されました。評価項目として、認知機能障害（MMSE）、全般臨床症状（CIBIC－plus）に加え、レビー小体型認知症で高頻度に発現する精神症状・行動障害（NPI）などが設定されました。最終評価時におけるMMSEの投与開始からの平均変化量は、プラセボ投与群で－０．４点、ドネペジル３mg投与群で１．６点、５mg投与群で３．４点、１０mg投与群で２．０点であり、全ドネペジル投与群にプラセボ群と比較して、統計学的に有意な改善が認められました。また、最終評価時のCIBIC－plusの改善率（「若干の改善」以上の割合）は、プラセボ投与群で３３．３％、ドネペジル３mg投与群で６８．８％、５mg投与群で７１．０％、１０mg投与群で６４．３％であり、全ドネペジル投与群にプラセボ群と比較して、統計学的に有意な改善が認められました。最終評価時における投与開始時からの精神症状・行動障害（NPI－１０）の平均変化量は、プラセボ投与群０．３点、ドネペジル３mg投与群－３．９点、５mg投与群－５．５点、１０mg投与群－８．０点であり、ドネペジル１０mg群にプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められました。その後、４３２試験（国内臨床第II相　非盲検継続長期投与試験）を実施し、長期の安全性および有効性を検討しました。その結果、本薬の認知機能障害および精神症状・行動障害の改善効果が５２週にわたって持続することが示されました。４３１試験および４３２試験の結果は論文発表されています（１，２）。
　また、これらの結果を受けて実施した国内臨床第III相試験（３４１試験）は、レビー小体型認知症患者様１４２人を対象に、プラセボ対照二重盲検比較試験（１２週間投与）と非盲検継続長期投与試験を統合した試験（計５２週間投与）として実施されました。３４１試験では主要評価項目として認知機能障害（MMSE）と、精神症状・行動障害のうち幻覚および認知機能変動を評価する尺度として設定したNPI－２の１２週間投与終了後の変化量が設定されました。その結果、MMSEの投与開始からの平均変化量は、プラセボ投与群で０．６点、ドネペジル５mg投与群で１．４点、１０mg投与群で２．２点であり、ドネペジル１０mg投与群にプラセボ群と比較して、統計学的に有意な改善が認められました。一方、最終評価時におけるNPI－２の投与開始時からの平均変化量は、プラセボ投与群で－２．１点、ドネペジル５mg投与群で－１．８点、１０mg投与群で－２．８点となり、実薬投与群、プラセボ投与群のいずれにおいても改善が認められ、両投与群の間に統計学的な有意差が認められませんでした。継続長期投与においては治療期１２週投与終了時で認められた認知機能障害の改善が５２週間にわたって維持されることが示されました。３４１試験結果の詳細は、今後、学会や論文にて発表する予定です。

　４３１試験と３４１試験の１２週間投与後の結果の統合解析による有害事象発現率はプラセボ投与で６８．８％、ドネペジル３mg投与群で６８．６％、５mg投与群で７１．３％、１０mg群で７６．７％でした。高度の有害事象の発現率は、それぞれ６．３％、２．９％、５．０％、１．２％であり、大部分の有害事象が軽度または中等度でした。副作用発現率はそれぞれ３２．５％、４５．７％、３５．０％、３４．５％でした。比較的よくみられた有害事象のうちドネペジル投与群で観察された発現率がプラセボ群に比較して高かった副作用には、パーキンソニズム、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、血圧上昇、下痢、食欲減退などが確認されましたが、これらの事象は実薬群に大きく偏って発現する傾向は示されず、アルツハイマー型認知症（AD）患者様への投与に際して報告されている事象でした。パーキンソニズムはAD患者様への投与と比較して発現率が高かったものの、パーキンソン症状に関する有害事象の発現率は、プラセボ投与群で３．８％、ドネペジル３mg投与群で８．６％、５mg投与群で７．５％、１０mg投与群で５．８％であり、投与群間に大きな違いは認められず、いずれの事象も軽度または中等度かつ非重篤なものでした。また、４３２試験と３４１試験継続長期投与においては、いずれの試験でも有害事象の発現に本薬投与開始からの時期による大きな違いは認められず、長期投与による遅発性の有害事象が発現する可能性は小さいことが確認されました。

　１）Mori　E，Ikeda　M，Kosaka　K．Donepezil　for　dementia　with　Lewy　bodies：a　randomized，placebo－controlled　trial．Ann　Neurol　２０１２；７２：　４１－５２．

　２）Ikeda　M，Mori　E，Kosaka　K，Iseki　E，Hashimoto　M，Matsukawa　N，et　al．Long－term　safety　and　efficacy　of　donepezil　in　patients　with　dementia　with　Lewy　bodies：Results　from　a　５２－week，open－label，multi－center　extension　study．Dement　Geriatr　Cogn　Disord．２０１３；３６：２２９．４１．

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