2013/09/29 Category : 未選択 京大、パーキンソン病のiPS細胞治療で自家移植では免疫反応しない可能性が高いことを実証 パーキンソン病のiPS細胞治療において自家移植では免疫反応がおこらない可能性が大きい －霊長類にて初めて実証－ 森実飛鳥 iPS細胞研究所（CiRA）臨床応用研究部門助教、高橋淳（※）同教授らの研究グループは、霊長類（カニクイザル）を用いて、iPS細胞から 作製した神経細胞を脳に移植し、自家移植（自分自身の細胞を移植すること）と他家移植（同じ種の別個体の細胞を移植すること）における免疫応答の影響を調 べました。自家移植の場合はほとんど免疫反応を起こすことなく神経細胞が生着することを明らかにしました。一方、他家移植の場合、ミクログリアやリンパ球 による免疫反応が起きていました。iPS細胞の利点の一つは自家移植が可能になったことですが、これまでのマウス等の研究では、iPS細胞を用いた自家移 植でも免疫反応がみられるという報告とみられないという報告があり、議論が続いています。またこれらの実験は、いずれも臨床応用を想定した実験系ではあり ませんでした。今回、霊長類を用いてパーキンソン病におけるiPS細胞移植の臨床応用を想定した直接比較実験系により、iPS細胞由来神経細胞の自家移植 では免疫反応がほとんどみられず、他家移植に比べ免疫反応や細胞生着の観点から優れていることをデータとして示すことができました。 ※教授名の正式表記は、添付の関連資料を参照 本研究成果は２０１３年９月２６日正午（米国東海岸時間）に米国科学雑誌「Stem Cell Reports」に公開されました。 ＜ポイント＞ １．霊長類（カニクイザル）を用い、自家移植と他家移植での、iPS細胞由来ドパミン産生神経細胞移植後の免疫反応と細胞生着を比較検討した。 ２．他家移植では免疫反応がみられたが、自家移植ではほとんど免疫反応がなかった。 ３．パーキンソン病のiPS細胞による細胞移植治療の臨床応用に向けて、免疫学的観点からは、自家移植が有望であることの科学的根拠を初めて示した。 ＜研究の背景＞ パーキンソン病は、進行性の神経難病で、脳の中でドパミン産生神経細胞が減ることでドパミン量が減り、手足が震える、体がこわばって動きにくくなるなどの 症状がでます。これまでの、薬物や電極を用いた治療法では、症状の改善はできてもドパミン産生神経細胞の減少を食い止めることはできませんでした。そこ で、細胞移植によって神経細胞を補い、新たな神経回路の形成を促して脳の機能を再生させるという、より積極的な治療法に期待が寄せられています。ヒト iPS細胞もその移植細胞の供給源の一つと考えられています。 iPS細胞は、患者さん自身から作製した細胞を用いた自家移植につながる と期待されています。自家移植で免疫反応が起こらなければ免疫抑制剤を使う必要がなく、免疫抑制による副作用を回避できますが、これまでのマウスを用いた 研究では、iPS細胞を用いた自家移植で免疫反応がみられるという報告とみられないという報告があり、議論に決着がついていません。また、これらは臨床応 用を想定したような、iPS細胞から誘導した分化細胞の移植ではありませんでした。その上、霊長類で自家移植と他家移植の影響を直接調べた論文は発表され ておらず、実際の臨床応用に際してiPS細胞を用いた自家移植の有用性は分からない状況でした。そこで、本研究ではカニクイザルの脳にiPS細胞から作製 したドパミン産生神経細胞を移植し、自家移植と他家移植における免疫反応を比較しました。 ＜研究結果＞ （１）霊長類のiPS細胞からドパミン産生神経細胞を作製し、細胞移植を実施 まず、２頭（No．１とNo．４）のカニクイザルの皮膚線維芽細胞から、レトロウイルスベクターを用いて初期化因子を導入し、iPS細胞を作製しました。 加えて、２頭（No．６とNo．８）のカニクイザルの末梢血からエピソーマルベクターを用いてiPS細胞を作製しました。免疫反応を直接比較するため、同 じ細胞株を用いて自家移植と他家移植を行い、４ペアで実験を繰り返しました（図１）。その後、これまでに報告されている方法に改良を加え、２８日間かけて ドパミン産生神経細胞へと分化させ（図２）、脳内に移植したのち約３ヶ月間免疫抑制剤を使用することなく観察しました。 ※図１、２は、添付の関連資料「参考資料」を参照 （２）自家移植ではほとんど免疫反応なしにドパミン産生神経細胞が生着 PETや免疫組織化学染色から、他家移植の場合、免疫反応を担うミクログリアやリンパ球が移植部位に集まっていることが明らかになりました。一方、自家移 植ではそのような免疫反応を検出することができませんでした。さらに、MRIや免疫組織学的な実験により、移植された細胞は自家、他家ともに、３～４ヶ月 後も免疫抑制剤を使用することなく生着していることがわかりました。ただし、自家移植においてより多くのドパミン産生神経細胞が生着していました。 ※図３は、添付の関連資料「参考資料」を参照 ＜本研究の意義と今後の展望＞ iPS細胞の出現によって自家移植が可能になりましたが、霊長類において本当に免疫反応が起こらないのか、他家移植と比べてどれくらい違いがあるのかにつ いては明らかにされていませんでした。本研究では、霊長類を用いて、自家移植と他家移植における免疫反応や細胞生着数を直接比較することによって、パーキ ンソン病の臨床応用に向けては、自家移植のほうが望ましいことをデータとして初めて示したことに意義があります。免疫抑制剤を用いなくても免疫反応がなく iPS細胞から作製したドパミン産生神経細胞がよく生着していたという結果は、iPS細胞を用いた脳への神経細胞自家移植では免疫抑制の必要がないという 方針を立てる上で重要な意味をもちます。一方、他家移植でも免疫抑制剤を用いずとも細胞がすべて拒絶されるわけではなく、多くのドパミン神経細胞が生着す ることが明らかになりました。もともと脳は免疫反応が弱い臓器として知られているので、ある程度予想できたことですが、自家移植との直接比較で違いを示す ことができたことに意義があります。また今回の実験で、PETを用いて経時的に免疫反応を監視できることが確認できたので、患者さんに免疫抑制剤を投与す る際に、投与量の検討に用いることが期待されます。 今回の研究では、免疫反応と細胞生着の点で自家移植の有用性が証明されましたが、自 家移植ではコストや時間がかかるという問題点があります。また、パーキンソン病の患者さんから作製したドパミン神経細胞が正常に機能するのかどうかという 点も検証する必要があります。今回の研究で自家移植と他家移植の違いが明らかになったので、HLA型を合わせたiPS細胞による他家移植で免疫反応がどの 程度軽減されるのかが今後の課題です。 PR Comment0 Comment Comment Form お名前name タイトルtitle メールアドレスmail address URLurl コメントcomment パスワードpassword
