京大、生体で働いている細胞質分裂の分子メカニズムを解明

「細胞質分裂のメカニズム解明！」－アクチン重合分子mDia２による赤芽球細胞質分裂の調節－

　成宮周　医学研究科特任教授（メディカルイノベーションセンターセンター長）と渡邉定則　名古屋大学理学研究科研究員（日本学術振興会特別研究員）らのグループは、生体で働いている細胞質分裂の分子メカニズムを明らかにしました。

　本研究成果は、２０１３年１１月１４日（米国東部時間）に「Cell　Reports」のオンライン版に掲載されました。

＜ポイント＞
　１．細胞が分裂によって増殖することは周知の事実である。分裂は倍加した染色体が各々の極に分かれる核分裂のあと、細胞質がくびれきられる細胞質分裂で終了する（図１）。

　※図１は、添付の関連資料を参照

　２．この細胞質分裂は、核分裂の終期に娘細胞の間に収縮環という構造が生じ、これが収縮して達成される。本研究グループの以前の培養細胞を用いた研究で、低分子量G蛋白質Rhoが核分裂から細胞質分裂への分子スイッチとして働くこと、RhoはmDia２という蛋白質に働いて収縮環の成分であるアクチン繊維を作り出して細胞質分裂を遂行することが明らかになっていた。

　３．上記のメカニズムが培養細胞で働くことは明らかであったが、これが実際の個体の細胞分裂で働いているかはまったく不明であった。今回、本研究グループは、マウスでmDia２の遺伝子を欠損させると、赤血球への分化段階にある赤芽球の細胞質分裂が失敗することを明らかにした。これは、ほ乳類個体の細胞で細胞質分裂という細胞の基本メカニズムを明らかにした最初の例である。

＜研究の背景＞
　われわれの体は細胞が分裂を繰り返すことで形作られ、また、維持されています。教科書にあるように、細胞が分裂する際には、娘細胞の真ん中に収縮環と呼ばれるリング状構造が形成され、その収縮により、細胞が二つに分かれます（図１）。このプロセスは細胞質分裂とよばれ、生物学・医学的にも基礎必須メカニズムとして、さまざまなモデル生物の変異体や培養細胞を用いた連綿たる研究により明らかにされてきました。これまでの研究により、この収縮環はアクチンという蛋白質が重合し繊維化することで生み出されることはわかっていましたが、多種多様の細胞が生み出される哺乳類の発生過程の細胞質分裂で、どのような分子が働き、どれほど重要なのかは、生命の基本原理にも関わらず未解明のままでした。

＜研究手法・成果＞
　本研究グループは、これまで培養哺乳類細胞の細胞質分裂でRhoとその標的蛋白質でありアクチン重合促進分子でもあるmDia２が重要な働きをなすことを明らかにしていました。今回、個体での働きを明らかにするため、mDia２を全身性に欠損したマウス（mDia２欠損マウス）を作出し解析しました。この変異マウスは、胎生１１．５日齡まで大きな異常なく発生しましたが、胎生１２．５日齡に致死となったため、致死期の胎児の血液を解析したところ、末梢血内の赤血球数が著しく減少し、その多くが多核となっていることを見いだしました（図２、下左）。このメカニズムを調べるため、赤血球細胞を分化させる分化誘導実験により詳細に検討したところ、mDia２欠損マウス由来の細胞では、赤血球分化後期の赤芽球（赤血球前駆細胞）が分化する段階から、高い割合で細胞質分裂が失敗していました（図３、下中）。実際にmDia２欠損赤芽球では、収縮環のアクチン繊維重合の障害を認めたため、これらのことから、哺乳類発生に必須となる赤血球産出のための細胞質分裂には、mDia２によるアクチン繊維の形成が重要であることが初めて明らかになりました（図４、下右）。

　※図２・３・４は、添付の関連資料を参照

　本研究成果は、山本雅之　東北大学教授、清水律子　同教授、金子寛　同助教、清成寛　理化学研究所動物実験支援ユニットリーダーおよび五島剛太　名古屋大学教授との共同研究ならびに、以下の事業・研究費の支援によって得られました。

　・科学研究費補助金　基盤研究（S）
　・科学研究費補助金　特別研究員奨励費

＜用語解説＞
　・収縮環
　　分裂する細胞の中央部に形成されるリング状の構造で、アクチン繊維および収縮を調節する蛋白質が多く集積している。

　・アクチン
　　細胞内に豊富に存在する球状の蛋白質。重合してらせん状のフィラメントを形成し、真核細胞の細胞内骨格の主要成分として細胞の形や動きに重要な働きをもつ。

＜書誌情報＞
　［DOI］　http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2013.10.021

　"Loss　of　a　Rho－regulated　actin　nucleator，mDia２，impairs　cytokinesis　during　mouse　fetal　erythropoiesis"
　（Rho標的アクチン重合因子mDia２の欠損によるマウス胎生期血液形成時の細胞質分裂の障害）
　Watanabe，S．，De　Zan，T．，Ishizaki，T．，Yasuda，S．，Kamijo，H．，Yamada，D．，Aoki，T．，Kiyonari，H．，Kaneko，H．，Shimizu，R．，Yamamoto，M．，Goshima，G．，and　Narumiya，S．（２０１３）．
　Cell　Reports，　１４　November　２０１３

　・日刊工業新聞（１１月１５日　１９面）に掲載されました。

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